一、概述
本指导原则适于创新性预防性疫苗，并适用于临床试验的受试者为健康成人及青少年时，对试验中发生的临床和实验室指标异常的严重程度即不良反应强度进行评估，并可作为一般预防性疫苗临床试验设计中规定的破盲标准，以及作为是否停止临床研究的参考。同时，本指导原则提供的统一不良反应分级标准也有助于预防性疫苗的同一临床试验不同试验组间或不同临床试验间的安全性数据的比较。
预防性疫苗的临床试验应严格遵守《
药物临床试验质量管理规范》（GCP）并符合相关的法规要求，管理法规要求疫苗临床研究中发生的不良事件需接受有关管理当局的监查和相关主体（注册申请人、伦理委员会和研究人员）的监控，并适时备报。
预防性疫苗的临床试验研究者必须适时、全面、客观而准确地记录所有安全性观察值及相关数据，从而进行不良事件或不良反应的评价，注册申请人必须监测临床研究的全程进展，本不良反应的分级标准有助于进行安全性监控，并及时做出判断和按要求适时报告。
本指导原则及已发布的疫苗临床试验相关指导原则的目的旨在为预防性疫苗进行临床试验的安全性评估时提供参考，本文中不良反应的分类和分级标准为临床研究中安全性资料的完整性提供补充。
二、基本内容
本指导原则提供的预防性疫苗临床试验中不良反应的分级指标包括两部分（详见毒性分级表），第一部分为临床指标（局部反应、全身反应、生命体征检测）；第二部分为实验室指标（血生化、血常规、尿常规检测），但并非涵盖所有预防性疫苗临床试验中所需观察的安全性指标，对于一些开发中的特殊疫苗可能需要增加额外的监控指标，或修改表中参数的具体界定值。例如，额外的参数基于临床前毒理研究的安全性提示或先前类似已上市产品的经验。
不同疫苗在进行临床试验时，可根据疫苗的特性，从本文的不良反应分级表中选择适合的观察指标。根据疫苗的各自特征和疾病流行情况，进行合理的安全性监测与评价。
（一）不良反应分级表
1．临床观察指标（表1～3）
表1
局部反应分级表
┌──────┬──────┬──────┬──────┬────────────┐
│ 局部反应 │轻度（1级） │中度（2级） │严重（3级） │ 潜在的生命威胁d（4级） │
├──────┼──────┼──────┼──────┼────────────┤
│疼痛 │不影响活动 │影响活动或多│影响日常活动│急诊或住院 │
│ │ │次使用非麻醉│或多次使用麻│ │
│ │ │性止痛药 │醉性止痛药 │ │
├──────┼──────┼──────┼──────┼────────────┤
│皮肤粘膜 │红，瘙痒 │弥散，斑丘疹│泡状，潮湿，│脱皮性皮炎，累及粘膜，或│
│ │ │样皮疹，干，│脱屑或溃疡 │多型性红斑，或疑似Steven│
│ │ │脱屑 │ │s-Johnsons综合症 │
├──────┼──────┼──────┼──────┼────────────┤
│硬结* │＜15 mm │15～30 mm │＞30 mm │坏疽或剥脱性皮炎 │
├──────┼──────┼──────┼──────┼────────────┤
│红* │＜15 mm │15～30 mm │＞30 mm │坏疽或剥脱性皮炎 │
├──────┼──────┼──────┼──────┼────────────┤
│肿** │＜15 mm且 │15～30 mm或 │＞30 mm或 │坏疽 │
│ │不影响活动 │影响活动 │限制日常活动│ │
├──────┼──────┼──────┼──────┼────────────┤
│疹（注射部位│＜15 mm │15～30 mm │＞30 mm │ │
│） │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼──────┼────────────┤
│瘙痒 │注射部位微痒│注射肢中度痒│全身痒 │ │
└──────┴──────┴──────┴──────┴────────────┘
除了最直接地通过测量直径来分级评价局部反应，还要记录测量结果的发展变化。
**肿的评价和分级应根据功能等级和实际测量结果
表2：
生命体征分级表
┌───────┬──────┬──────┬──────┬────────────┐
│ 生命体征* │轻度（1级） │中度（2级） │严重（3级） │ 潜在的生命威胁（4级） │
├───────┼──────┼──────┼──────┼────────────┤
│发热，腋温* │37.1～37.5℃│37.6～39.0℃│＞39.0℃ │ │
├───────┼──────┼──────┼──────┼────────────┤
│口温** │37.7～38.5 │38.6～39.5℃│39.6～40.5℃│＞40℃ │
├───────┼──────┼──────┼──────┼────────────┤
│心动过速（次/m│101～115 │116～130 │＞130 │由于心率不齐就急诊或住院│
│in） │ │ │ │ │
├───────┼──────┼──────┼──────┼────────────┤
│心动过缓（次/m│50～54 │45～49 │＜45 │由于心率不齐就急诊或住院│
│in） │ │ │ │ │
├───────┼──────┼──────┼──────┼────────────┤
│高血压（收缩压│141～150 │151～155 │＞155 │由于严重高血压就急诊或住│
│mmHg）*** │ │ │ │院 │
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│高血压（舒张压│91～95 │96～100 │＞100 │由于严重高血压就急诊或住│
│mmHg）*** │ │ │ │院 │
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│低血压（收缩压│85～89 │80～84 │＜80 │由于低血压休克就急诊或住│
│）mmHg*** │ │ │ │院 │
├───────┼──────┼──────┼──────┼────────────┤
│呼吸频率（次/m│17～20 │21～25 │＞25 │需气管插管 │
│in） │ │ │ │ │
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引自中国预防接种手册，受试者应在静止状态进行检测
**口温；检测前没有喝热的或冷的饮料或吸烟
***血压异常的判断需与使用疫苗前的基线血压值对比，进行具体分析。
表3：
全身反应分级表
┌──────┬───────┬───────┬───────┬───────────┐
│ 全身反应 │ 轻度（1级） │ 中度（2级） │ 严重（3级） │潜在的生命威胁（4级） │
├──────┼───────┼───────┼───────┼───────────┤
│变态反应 │瘙痒无皮疹 │局部荨麻疹 │广泛荨麻疹，血│严重变态反应 │
│ │ │ │管性水肿 │ │
├──────┼───────┼───────┼───────┼───────────┤
│头痛 │不影响活动，无│一过性，稍有影│严重影响日常活│顽固性，重复麻醉剂治疗│
│ │需治疗 │响活动，需治疗│动，初始麻醉剂│。急诊或住院 │
│ │ │（多次使用非麻│治疗有反应 │ │
│ │ │醉性止痛药） │ │ │
├──────┼───────┼───────┼───────┼───────────┤
│疲劳、乏力 │正常活动减弱＜│正常活动减弱20│正常活动减弱＞│不能自理，急诊或住院 │
│ │48小时，不影响│%～50%＞48小时│50%，严重影响 │ │
│ │活动 │，稍影响活动 │日常活动，不能│ │
│ │ │ │工作 │ │
├──────┼───────┼───────┼───────┼───────────┤
│恶心、呕吐 │1～2次/24小时 │2～5次/24小时 │24小时内＞6次 │由于低血压休克需要住院│
│ │，摄入基本正常│，摄入显著降低│，无明显摄入，│或其他途径营养 │
│ │且不影响活动 │，或活动受限 │需静脉输液 │ │
├──────┼───────┼───────┼───────┼───────────┤
│腹泻 │轻微或一过性，│中度或持续性，│＞6次水样便/天│低血压休克，需 │
│ │2～3次稀便/天 │4～5次/天，或 │，或血样腹泻，│住院治疗 │
│ │，或轻微腹泻持│腹泻＞1周 │直立性低血压，│ │
│ │续小于1周 │ │电解质失衡，需│ │
│ │ │ │静脉输液＞2L │ │
├──────┼───────┼───────┼───────┼───────────┤
│肌肉痛 │不影响日常活动│非注射部位肌肉│重度肌肉触痛，│症状明显，肌肉坏死，急│
│ │ │触痛，稍影响日│严重影响日常活│诊或住院 │
│ │ │常活动 │动 │ │
├──────┼───────┼───────┼───────┼───────────┤
│咳嗽 │一过性，无需治│持续咳嗽，治疗│阵发咳嗽，治疗│急诊或住院 │
│ │疗 │有效 │无法控制 │ │
├──────┼───────┼───────┼───────┼───────────┤
│其它不适或临│不影响活动 │稍有影响活动不│严重影响日常活│ │
│床上的不良反│ │需药物治疗 │动需要药物治疗│ │
│应（依据相应│ │ │ │ │
│的判断标准）│ │ │ │ │
└──────┴───────┴───────┴───────┴───────────┘
