2．疫苗对佐剂的要求
目前能用于疫苗的佐剂多为氢氧化铝，而铝佐剂通常使疫苗产生的抗体滞后，且增加注射局部的副反应机率。如疫苗的抗原能满足免疫的需要，则不加佐剂为宜。如果在终制品中使用佐剂，则对以下问题应进行研究，对于已经明确有佐剂效应或者已经商品化的佐剂，只需提供该类制剂的组分或化学组成，国内外使用该类制剂的情况，无需再进行毒理和安全性研究。若国内外均未使用过该类佐剂，则必须对其作用原理、安全性及佐剂效应进行详细的研究并建立切实可行的评价方法。
（四）疫苗的配方研究
应对疫苗的配方进行研究，如疫苗中添加的稳定剂成分，缓冲液、佐剂、以及冻干疫苗的赋形剂成分等是否对疫苗造成影响。
四、药理、毒理和生物分布
疫苗不同于一般的化学药品，药理、毒理的实验要求具有特殊性，因此，该制品的药理学试验主要包括发生作用的原理、生物效价与剂量的关系、免疫程序和接种途径与效果的关系等；在毒理学方面主要考虑接种部位和全身的病理反应、以及机体对该疫苗的非期望的免疫应答反应和这种反应的持续时间。由于以上各方面是互相关联的，因此，应综合考虑药理、毒理和免疫原性或生物效价的因素。
应建立适当的试验及检测方法来评价疫苗的免疫原性或生物效价，如果有动物模型或可建立动物模型的，可以采用动物模型直接评价疫苗的生物效价，如：对一些有动物模型的感染性疾病，可以采用病原体的攻击实验来评价该疫苗的保护效果。而且要建立剂量与生物效价的关系，通过实验优化免疫程序和接种途径。若无法建立动物模型，应建立能验证该疫苗有效性的体外实验进行评价。
灭活疫苗的生物分布较难检测和评价。减毒活疫苗的生物分布应建立敏感的动物模型，可测定接种疫苗后的病毒血症（或菌血症）以及持续时间，排毒（菌）方式和途径，对是否呈现体内复制及感染的器官组织细胞应进行详细的研究。
五、质量控制及检定的要求
（一）生产过程中质量监控标准的建立及要求
在生产工艺的各个环节和步骤中的产品均应建立相应的监控标准，以便后续工艺的进行，保证产品的质量、工艺的稳定性。
（二）产品的质量检定与要求
1．外观检查：根据样品的特征建立外观的质量标准。
2．pH值检测：可根据一般生物制品的要求建立标准，一般为7.2±0.5。
3．纯度：主要用于评价纯化制品中含有有效成分的量和杂质的最低限量，制定相应标准，通常可测定有效抗原在疫苗中的绝对值或测定主要杂质的量推算有效抗原在疫苗中的相对值。
4．宿主细胞DNA和蛋白残留量检测：采用传代细胞生产疫苗，应限制疫苗中的宿主细胞DNA和蛋白残留量，进行方法研究时应建立相应的标准品，并对检测试剂的敏感性和特异性进行验证。疫苗中残余宿主细胞DNA及蛋白残留量可参考现行版《中国药典》的相关要求。
5．无菌检查：应符合现行版《中国药典》的相关要求。
6．热原或细菌内毒素检查：可参照现行版《中国药典》的相关要求进行；也可以用其它方法检测疫苗中的热原物质。
7．抗生素检测：预防用疫苗在生产过程中不得添加青霉素或其他β内酰氨类抗生素；如在生产过程中添加除上述以外的其他抗生素，应建立相应的检测方法并规定抗生素残留量的要求。
8．灭活效果的验证：由于制备疫苗的病原体一般均对人类致病，因此应建立有效的灭活方法对该制品中的病原体进行灭活，并应对灭活效果进行验证；在成品检定中应建立灭活剂残留量检测的方法和限度标准。
9．异常毒性检查：应符合现行版《中国药典》的相关要求。
10．稳定性试验：是指疫苗在常规保存温度下的稳定性试验。由于稳定性试验的结果直接与制品的效期有关，且试验观察时间较长，因此应在生产工艺确定后尽早留样进行，定期取样测定制品效力和其他相关的质量指标；对稳定性试验结果与加速稳定性试验数据进行分析对比，可为正式产品的有效期确定提供依据。
11．效力试验（生物效价）：由于用于预防的疫苗是通过机体的免疫应答反应发生作用的，因此应评价其体液免疫和细胞免疫的生物效价。在评价体液免疫效价时，应选择实验动物的品系，建立检测动物血清抗体的诊断试剂，并对该类试剂进行验证，可以计算小鼠ED50以及抗体产生的滴度，如有必要和可行，还应当建立评价抗体质量的方法，对抗体的性质进行评价，如亚型测定及抗原中和位点分析等；在评价细胞免疫效价时，应当建立检测评价细胞免疫的方法（如特异性CTL反应的方法或Elispot方法等），也可通过对细胞因子的定量检测评价其细胞免疫情况，如属于常规检定项目，该类方法应稳定、重复性好、可操作性强，并制定相应的质量标准。若有动物模型，可进行动物保护性实验。
12．佐剂的质量评价：如最终制品含有佐剂，则应建立佐剂含量以及与之结合率的检测方法，并制定相应质量标准。
13．疫苗标准品或参考品的研究：对于一种新疫苗而言，建立检测疫苗的效力、免疫原性或毒性用标准品或参考品对判断验室研究阶段与批量投产后的疫苗质量是否一致以及临床试验的评价是非常重要的。
六、临床研究用样品要求
（一）申请临床试验用的疫苗，按照国家GMP的要求，在符合现行中国药品GMP的生产条件下生产的。
（二）临床试验用疫苗样品应尽量使用与临床前研究相同批的疫苗，其批量一般不少于1000人份，并能满足临床试验对疫苗量的要求。
（三）进行临床试验的疫苗必须由中国药品生物制品检定所进行质量复核。
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则
前言
本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。
一、原则
（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
二、概述
（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。
1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I类，请参考《
药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；
2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II类，需报SFDA审批；
3、一般不影响产品安全性和有效性的为Ⅲ类，需报SFDA备案。详见下表。
生产变更分类表
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生产变更内容 类 型
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一、主要原辅材料
原料或起始原材料 Ⅰ
培养基或其主要成份 Ⅱ
关键原辅料的来源 Ⅱ
牛血清及胰酶等 Ⅱ
二、菌毒种库及细胞库
原始种子库 Ⅰ
主代种子库 Ⅱ
工作种子库 Ⅲ
三、生产工艺
减少或增加工艺步骤 Ⅱ
病毒灭活方法变更 I
培养时间变更 Ⅱ
分离、纯化方法变更 Ⅱ
参数变更 Ⅱ
缓冲液 Ⅲ
生产规模改变 Ⅱ
四、配制
防腐剂 Ⅱ
佐剂（新佐剂除外） Ⅱ
赋型剂 Ⅱ
稳定剂 Ⅱ
稀释剂（新稀释剂除外） Ⅲ
五、成品
检定方法 Ⅰ
质量标准 Ⅰ
六、主要生产设备（如消毒、冻干、分装、发酵罐血液制品生产 Ⅰ
用离心机、压滤机）
一般生产设备 Ⅱ
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