（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。
1．原材料或起始原材料
*变更理由说明；
*变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；
*变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；
*至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；
*生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。
2．培养基主要成份
*变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；
*培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；
*非BSE牛源地的证明材料。
3．菌毒种、细胞株主代种子库
*种子库制备、分析、检定资料；
*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品、成品的分析、生物学检测；
*应进行必要的安全、有效性研究，包括临床试验。
4．生产工艺部分变更，如增加、减少分离步骤或由精制改为柱层析
*变更原因说明；
*工艺验证资料；
*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测；
*两种工艺条件下产品主要有效成分生物有效性和质量的比较及稳定性研究；
*应根据生产工艺变更的具体情况，进行必要的安全、有效性研究，必要时进行临床试验。
5．病毒灭活方法变更
*变更原因说明；
*病毒灭活验证资料；
*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测；
*根据情况进行适当的临床试验。
6．培养时间改变
*变更原因说明；
*培养时间的优化研究资料；
*变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；
*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料；
*根据情况进行适当的临床试验。
7．分离、纯化方法的变更
*变更说明；
*验证资料；
*变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；
*变更前、后连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料；
*应进行适当的临床试验。
8．缓冲液、参数改变；
*变更原因及变更前后缓冲液组成对比；
*变更前后主要有效成分生物学变化数据资料；
*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测及稳定性研究资料；
*应进行适当的临床试验。
9．生产规模改变（单批10倍以上规模）
*关键设备、工艺变更后的验证资料；
*两种生产规模连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测的对比数据；
*新规模条件下产品质量的稳定性研究；
*根据情况进行适当的临床试验。
10．主要生产设备的变更（如消毒、冻干、分装、发酵罐、血液制品生产用离心机、压滤机）
*变更原因说明；
*变更后的设备和工艺验证资料；
*变更前、后主要技术参数的对比，及变更后的关键指标检测；
*变更前、后连续3批产品生产与质量分析资料；
*必要时进行稳定性研究；
11．防腐剂、佐剂、辅料；
*变更原因说明；
*变更后防腐剂、佐剂、辅料的配制方法及质量标准；
*变更前、后产品主要有效成分生物有效性的对比研究资料；
*变更后产品的质量标准；
*稳定性研究；
*必要时进行适当的临床试验。
联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则
前言
联合疫苗是指含有二个或多个活的、灭活的生物体或者提纯的抗原，由生产者联合配制而成，用于预防多种疾病或由同一生物体的不同种或不同血清型引起的疾病。如果将载体疫苗和偶联疫苗的载体菌或偶联的载体成分所引起的疾病也作为其适应症时，则载体疫苗和偶联疫苗也属于联合疫苗。
在本指导原则中根据联合疫苗的研究经验和结果，提出了有关临床前研究和临床研究中应注意的问题和要求。论及的内容不可能面面俱到，在实际应用中可能会遇到许多技术问题，对于特定问题和特定的制品，应视具体问题具体研究决定。本指导原则亦将随科学技术发展和经验积累而逐步完善。
一、联合疫苗研究开发中应考虑的问题
联合疫苗的研发过程中，应对联合后疫苗各组分间的相互作用，以及防腐剂、佐剂和非活性成分等对联合后活性成分的影响等进行研究。应证明联合后的疫苗在安全性和有效性方面至少与单价疫苗是相等的。
（一）组分间的相容性
以往的经验表明，单价疫苗在联合后会使疫苗的安全和效力发生改变。有时联合疫苗中的某种成分会对其他的一种或多种活性组分起到抑制或增强的作用，例如：当全细胞百日咳疫苗与灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）联合后会使百日咳的效力下降；另外，当用活疫苗配制联合疫苗时，可产生病毒间或病毒亚型间的免疫干扰，其免疫应答比单病毒组分疫苗的免疫应答要低；由活疫苗配制的联合疫苗，也可能发生组分间的重组反应，可能使减毒活疫苗毒力回复。因此，在开展临床试验前，应对联合疫苗中各组分间的相容性进行验证。应采用适宜的理化、生化和生物学检测方法，对制品的特性和组分的完整性进行测定。为了进一步证明组分间的相容性，在临床前的研究中，应采用适当的动物模型，确定联合后对各组分的效力和免疫原性是否有影响。还应当考虑到联合疫苗中的每一组分都有可能通过联合使毒力回复。因此，应当测定组分在单价时和联合时是否有恢复变异的趋势。同时，还应评价制品的再悬浮的影响，以及容器和瓶塞与联合疫苗是否相匹配。
（二）防腐剂对联合疫苗的影响
防腐剂或稳定剂有可能改变疫苗的效力，如DTP-IPV中的硫柳汞可抑制IPV的效力；应考虑防腐剂对组分毒性逆转的影响，还应考虑定量测定各成分或抗微生物物质的残余量，以及进行防腐剂对成品抗污染能力的研究。
（三）佐剂对联合疫苗的影响
应研究佐剂与其他组分间的相容性及对每一成分的吸附度，同时还应考虑多个组分若同时吸附时的吸附效率和动力学。对于未被吸附（游离）的组分在配制后吸附情况，例如未被吸附的组分是否会被吸附；已吸附的组分是否会被解离下来，即研究存放时间对佐剂吸附抗原的影响等。对于以前未被吸附过的组分，应研究吸附后对检测方法和检测结果是否会产生影响，应了解对鉴别试验或热原试验方面的影响。
（四）非活性成分对联合疫苗的影响
在配方的开发阶段，应当测定不同的缓冲液、盐类、稳定剂（比如乳糖、明胶、山梨醇等）以及其他化学因素是否对疫苗的安全性、纯度或效力产生有害的相互作用。
（五）稳定性和有效期
在稳定性和有效期的研究时，应使用三批成品考核实际贮存时间内制品的稳定性，以制定该制品的有效期。由于疫苗的有效期是从成品的效力试验开始计算的，所以还应考虑以下三个方面对疫苗有效期的影响，即生产过程中和配制前每一组分的保存时间、效力试验开始前后的联合疫苗的保存时间。联合疫苗的有效期的开始时间应当是从测定联合疫苗中的第一个组分的最后一次有效的效力试验开始（或合格）之日。按有效期最短的组分确定联合疫苗的有效期，即应综合考虑各组分的有效期。所制定的成品有效期应当确保制品在其总有效期内（即有效期开始前的贮存期加上成品的有效期）各组分都是稳定和合格的。
二、联合疫苗生产中应考虑的问题
生产过程中应考虑的主要问题是生产的一致性，即生产的稳定性，应证明在已确定的生产条件下生产出的产品是稳定和一致的。
（一）连续批的数量和规模
用于稳定性研究的成品最好是用连续三批原液配制的，应在规模化的生产设施中进行，至少有一批是在大规模生产状态下生产的，以表明该生产工艺在其生产规模改变时是否会对产品的安全、纯度和效力产生影响，尤其对于吸附类产品和不易再悬浮的产品，其成品的质量有可能受到吸附效率或者联合步骤的影响。
（二）单价组分混合时应考虑的问题
